持续高产，2019年武大李红良再次发力，喜提第8篇文章，在非酒精性脂肪肝研究领域取得新进展

Original 道法自然 iNature 2022-04-17

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2019年5月9号，武汉大学李红良研究团队等人在Hepatology上在线发表了题为Unexpected Rapid Increase in the Burden of Nonalcoholic Fatty Liver Disease in China From 2008 to 2018: A Systematic Review and Meta‐Analysis的研究论文。该研究对非酒精性脂肪肝(NAFLD)在我国的流行率、危险因素、并发症和管理进行了全面评估。研究发现中国在短时间内经历了NAFLD的快速增长。需要采取提高认识和紧急行动，以控制NAFLD在中国的流行。

与此同时，2019年4月22日，武汉大学李红良等人在Gene Expression在线发表题为“Nonalcoholic fatty liver disease: an update on the diagnosis”的综述文章，李红良等人总结了NAFLD诊断的现状和方法，包括非侵入性（成像，生物标记）和侵入性（肝活检）评估。最后进一步讨论了这些开发的NAFLD诊断方法的优缺点；2019年4月9日，武汉大学李红良等人在Gene Expression 在线发表题为“Current and Emerging Approaches for Nonalcoholic Steatohepatitis Treatment”的综述文章，李红良研究团队回顾了治疗NASH的潜在策略和挑战；2019年3月19日，武汉大学李红良等人在Journal of Molecular Medicine在线发表题为“Innate immune regulatory networks in hepatic lipid metabolism”的综述性文章，该文章就天然免疫信号分子在维持脂质代谢稳态方面的调节作用进行综述，这些发现可以指导非酒精性脂肪肝(NAFLD)潜在治疗方法的发展；2019年3月20日，武汉大学李红良等人在EBioMedicine在线发表题为“A novel RIT1 mutation causes deterioration of Noonan syndrome-associated cardiac hypertrophy”的文章，该文章点评了一种新型RIT 1突变导致Noonan综合征相关性心肌肥厚恶化，并为NS相关心肌肥大的治疗提供了新的选择；2019年2月20日，武汉大学李红良等人在Advance Science在线发表题为“Insights into the Epidemiology, Pathogenesis, and Therapeutics of Nonalcoholic Fatty Liver Diseases”的综述，该综述全面总结了目前NAFLD的流行病学，诊断，动物模型，发病机制和治疗策略，重点介绍了上述领域的突出成就以及II期及以后的有希望的药物治疗；2019年2月12日，武汉大学李红良等人在Hepatology杂志在线发表题为“Hepatic IRF6 alleviates liver steatosis and metabolic disorder bytranscriptionally suppressing PPARγ”的文章，该文章发现：HFD诱导的Irf6启动子高甲基化导致肝细胞中IRF6基因转录受到抑制，同时强调了开发新型治疗策略以减轻肝脏IRF6-PPARγ介导的肝脏脂肪变性的可能性；2019年1月17日，武汉大学李红良在Hepatology上发表了题为“The Role of Innate Immune Cells inNonalcoholic Steatohepatitis”的综述。在这篇综述中，作者从历史角度描述了数十年的研究，旨在确定非酒精性脂肪性肝炎（NASH）环境中先天免疫系统中的关键分子和细胞参与者，同时总结了参与NASH进展的先天免疫细胞，并说明它们如何通过先天免疫受体感知循环代谢因子的紊乱，并随后启动导致持续炎症和肝脏并发症进展的细胞间信号级联

1.非酒精性脂肪性肝病：诊断的最新进展

随着生活方式的迅速转变，非酒精性脂肪肝(NAFLD)在我国的趋势日益加重，已成为一个重大的公共卫生问题。为了全面了解近十年来NAFLD的现状，研究通过系统的回顾和Meta分析，对NAFLD在中国的流行率、危险因素、并发症和管理进行了评价。检索了2008年至2018年的5个英文文献数据库和3个中文数据库。总共包括392项研究，来自28个省和地区的2 054 554人。

全国NAFLD患病率为29.2%，其中中年人、男性、西北地区和台湾地区、人均国内生产总值(GDP)超过10万元的地区、维吾尔族和回族人群的疾病负担较重。目前，国内对NAFLD的自然史和并发症的研究较少。多项研究表明，NAFLD与肝外肿瘤、糖尿病、心血管疾病(CVD)和代谢综合征(Mets)的发生率呈正相关。由于调节脂质代谢的基因非同义突变频率较高，中国人群可能有较高的遗传风险。超声是检测NAFLD的主要影像学工具。血清试验和风险分层算法的NAFLD分期仍在调查中。NAFLD的特定药物治疗仍在进行中。

值得注意的是，在这类试验中，中国人在全国民主联盟人口中所占比例偏低。总之，中国在短时间内经历了NAFLD的快速增长。需要采取提高认识和紧急行动，以控制NAFLD在中国的流行。

2.非酒精性脂肪性肝病：诊断的最新进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是一种常见的肝脏疾病，是肝硬化和肝细胞癌（HCC）等相关并发症的主要原因。 NAFLD进展为单纯性脂肪变性，非酒精性脂肪性肝炎（NASH），纤维化，肝硬化和HCC。然而，NAFLD通常无法及时诊断，这主要归因于NAFLD患者的无症状特征以及缺乏有效和准确的非侵入性筛查方法。

虽然肝活检已被公认为诊断NAFLD的金标准，但由于其成本高和侵入性高，该方法不适合筛查和监测NAFLD。近年来已经开展了几项非侵入性筛查和诊断系统评估，用于NAFLD评估。在这里，李红良等人总结了NAFLD诊断的现状和方法，包括非侵入性（成像，生物标记）和侵入性（肝活检）评估。最后进一步讨论了这些开发的NAFLD诊断方法的优缺点。

3.非酒精性脂肪性肝炎系统性进展

非酒精性脂肪肝(NAFLD)是单纯性脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)和肝硬化等肝病的临床病理特征，已成为成人慢性肝病的主要病因之一。NASH的特点是脂肪变性、小叶炎症和肝细胞膨胀，有可能发展为肝硬化。它是美国肝移植的第二大原因，与肝相关的发病率和死亡率很高。

目前，NAFLD的全球流行率约为25%，而一般人的NASH流行率估计为全球范围内的3-5%。NASH与肥胖、血脂异常和2型糖尿病密切相关。由于肥胖症的发病率越来越高，NASH的发病率可能会进一步增加。因此，NASH的高发病率和不良的临床结果被视为一种日趋严峻的全球性疾病。

目前还没有美国食品和药物管理局(FDA)批准的NASH药物。一些可用的策略，包括改变生活方式，减肥手术和药物治疗，已被推荐用于治疗NASH。目前推荐的治疗方法有其局限性，因此需要新的药物治疗。

迄今为止，针对NASH发病不同阶段的几种新疗法，包括代谢紊乱、炎症级联和氧化应激，已经进入临床试验。令人兴奋的是，动物研究以及随后的临床试验显示了一些有希望的结果。这篇综述讨论了为治疗NASH而开发的最新疗法，主要用于治疗NASH第二阶段或第三阶段的试验及其药理学目标，希望能为这一目标带来新的见解

4、一种新的RIT 1突变导致Noonan综合征相关性心肌肥厚恶化

努南综合征(Noonan syndrome，NS)是一种常染色体显性遗传疾病，主要表现为面部特征异常、身材矮小、先天性心脏病、出血、代谢和内分泌异常等问题。据估计，每1000至2500名活产婴儿中就有1人受到各种疾病的影响。多基因表型分析显示，许多基因突变(PTPN 11、SOS 1、RAF 1、KRAS、BRAF、NRAS、MAP2K1、RIT 1、SOS 2、LZTR1和A2ML1)导致NS，主要涉及RAS-MAPK通路的过度激活，导致多种发育障碍。积累NS的遗传病因学和病理生理学知识，可促进个体化疾病的管理和专门药物遗传治疗的发展。

RAS-MAPK通路是参与生理过程的最具特征和最复杂的途径之一。这一途径是通过细胞外配体与跨膜受体的结合而启动的。这允许一个小的G蛋白(RAS)激活MAPK(如MAP3K，MAP2K，ERK)信号级联，调控转录因子和随后的基因改变。这种信号通路将信号从细胞外环境传递到细胞核，在细胞核中，对细胞增殖和分化、代谢谱改变和细胞存活等众多生物学过程都很重要的基因的表达可以受到调节。当该通路中的基因发生突变时，正常的信号转导就会中断，从而导致肿瘤、心脏异常和代谢紊乱。

在先前的文章中，Takahara和他的同事描述了RIT 1基因的一个新突变(A57G)，它破坏了RAS-MAPK信号转导通路，并导致NS及其相关肥厚性心肌病(HCM)。这一组在小鼠模型中成功地产生了一个功能增益的RIT 1突变体(RIT1A57G/)，该突变体可以部分重述NS的表型。值得注意的是，这种突变株容易发生肾上腺素刺激的心肌肥大，部分通过AKT介导的信号传导.这一发现为RIT 1突变的NS患者提供了一种新的病理机制，并为NS相关心肌肥大的治疗提供了新的选择。

5、肝脏脂代谢中的天然免疫调节网络

异位脂质代谢导致多种肝脏疾病，包括单纯脂肪变性、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)、肝硬化和肝细胞癌(HCC)。非酒精性脂肪肝(NAFLD)在世界范围内流行，与肥胖、2型糖尿病(T2D)和代谢综合征(Mets)的流行同时发生。NAFLD患者有较高的风险过早心血管和/或肝相关死亡。目前，在世界各地，一般人口中有23-29%的人受到NAFLD的影响.这一比例在患有T2D的人(60-70%)和病态肥胖者(75-92%)中甚至高于一般人群。目前，通过改善营养和锻炼来改变生活方式是NAFLD的主要治疗方法。不幸的是，到目前为止还没有FDA批准的有效的NAFLD治疗方法.因此，对NAFLD病理生理学的深入研究提供了潜在的新的治疗方案。

越来越多的证据表明，肝脏不仅是一个代谢器官，也是一个先天免疫器官。许多类型的先天免疫细胞(Kuffer细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞和固有淋巴样细胞)和适应性免疫细胞(T细胞和B细胞)在肝脏和肝脏的生理和病理功能中得到丰富。天然免疫细胞衍生的天然免疫激活除了对非特异性宿主防御外，还在NAFLD肝代谢紊乱中起重要作用。在代谢紊乱中，代谢物的持续产生激活了天然免疫信号，导致过度的炎性细胞因子释放，从而进一步促进肝脏脂肪变性，甚至发展为纤维化。考虑到先天免疫信号在NAFLD进展中的重要驱动力，迫切需要深入认识其在NALFD发展中的作用。

在这里，本文就天然免疫信号分子在维持脂质代谢稳态方面的调节作用进行综述，这些发现可以指导非酒精性脂肪肝(NAFLD)潜在治疗方法的发展。

6.系统总结非酒精性脂肪性肝病

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）正在成为最常见的慢性肝病。其定义为肝细胞在组织学上或通过成像方法（如质子密度脂肪分数（PDFF），在没有药物滥用和过量饮酒的情况下观察到至少5％的脂肪变性。 NAFLD包括一系列肝脏疾病，从简单的脂肪变性到脂肪性肝炎（NASH，脂肪变性加炎症和气球样变性），晚期纤维化，肝硬化和最终的肝细胞癌（HCC）。 NAFLD与代谢紊乱密切相关，如代谢综合征（MetS），胰岛素抵抗（IR），2型糖尿病（T2DM），肥胖，高胰岛素血症和心血管疾病。据估计25％的全球人口与NAFLD斗争，患病率急剧增加。 NAFLD死亡的主要原因是心血管疾病和肝外恶性肿瘤，而不到5％的NAFLD患者死于肝脏相关因素。对一般人群缺乏认识和缺乏有效的非侵入性筛查和诊断工具，是导致NAFLD相关疾病的主要原因。

风险因素

NAFLD是一种复杂的多系统疾病，其发病机制涉及多种因素，包括遗传因素，20种环境因素和代谢因素。个体的发病机制可能存在差异，这增加了探索NAFLD的发病机制的难度。研究NAFLD发病机制的一个主要障碍是缺乏理想的动物模型，该模型需要在表型和机制上完美地模拟人NAFLD。最常用的啮齿类动物模型在遗传上远离人类，不能完全代表人类NAFLD;然而，大型动物模型，如灵长类动物模型，可以克服小鼠模型的缺点。

信号通路

尽管近几十年来已经实现了关于NAFLD发病机制的有意义的突破，并且已经阐明了治疗目标和药物开发，但未满足的挑战仍然是不可避免的。迄今为止，最常推荐的改善NAFLD的方法仍然是改变生活方式，有效的批准药物仍在开发中。

迫切需要进一步研究诊断方法，尤其是非侵入性诊断方法，以及可以加速药物开发的发病机制，以及开发理想的动物模型，以抑制这种流行的NAFLD。本综述重点介绍了目前对NAFLD的理解，提供了流行病学，诊断，动物模型，发病机制和治疗等五个领域的重要总结，强调了临床试验中重要的突破和最有希望的药物以及新兴的治疗靶点，希望为NAFLD的特征描述带来新的见解。

7.在非酒精性脂肪性肝病领域取得新进展

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为全球流行病。大量且不断增长的患者以及未满足的治疗需求激发了该领域的大量研究。将Gene Expression Omnibus中公布的基因组数据与来自啮齿动物的NAFLD样本相结合，实验人员发现干扰素调节因子6（IRF6）在高脂饮食（HFD）诱导的脂肪肝中被明显抑制。

在目前的研究中，发现肝细胞中的IRF6是肝脏脂肪变性的保护因子。在高脂饮食期间，肝脏Irf6的启动子被高甲基化抑制表达。在肝细胞特异性Irf6敲除小鼠中HFD诱导的肝脂肪变性的严重性加剧，而过表达Irf6（IRF6-HTG）的肝细胞特异性转基因小鼠表现出对HFD摄食的缓解反应。体外机制研究表明，肝IRF6直接结合过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPARγ）基因的启动子，随后在生理条件下抑制Pparγ及其靶基因的转录。

PPARγ是核激素受体超家族的成员，已被证明参与调节葡萄糖稳态、脂肪生成和炎症。然而，关于PPARγ在NAFLD中的作用存在明显的矛盾。大量研究表明肝脏PPARγ作为致脂质诱导基因起作用，激活脱脂脂肪生成并增加肝脏甘油三酯积累，尽管短期和长期给予噻唑烷二酮类药物(TZD）和PPARγ激动剂，已被证实可改善NASH患者的肝脂肪变性。这种差异可能表明TZD治疗可改善肝脏脂肪变性因为它对脂肪组织的主要胰岛素敏感作用超过其在肝脏中的致脂质作用。因此，PPARγ拮抗剂在体内对IRF6缺乏诱导的脂肪肝也可能不具有理想的治疗效果，但是特异性抑制肝PPARγ是NAFLD治疗的有希望的策略。

总之，实验结果为所描述的的机制提供了支持。 HFD诱导的Irf6启动子高甲基化导致肝细胞中IRF6基因转录受到抑制。 IRF6作为转录因子起作用，其结合Pparγ基因并减弱其表达。由于IRF6的产生不足导致肝脏脂肪变性的诱导，这导致在HFD喂养的小鼠中不能抑制Pparγ的表达及其调节的脂肪生成相关因子。该研究结果还强调了开发新型治疗策略以减轻肝脏IRF6-PPARγ介导的肝脏脂肪变性的可能性！

8.先天性免疫细胞与非酒精性脂肪性肝炎

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）已成为最重要的肝脏疾病之一，并且它在全世界的流行病中纪委广泛。 NAFLD包括在肝脏中发生的一系列异常，范围从简单的脂肪肝（即脂肪变性）到伴有炎症的脂肪肝，也称为非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。 NASH代表疾病的晚期阶段，其组织学特征为脂肪变性，炎症，肝细胞气球和纤维化。高达20-30％的肝脏脂肪变性患者发生NASH，超过30％的患有NASH的患者可能发展为肝硬化或肝细胞癌（HCC）。

NASH期间先天免疫细胞组成的变化

值得注意的是，NASH的进展速度和临床表现表现出显着的差异，并不总是以逐步的方式发生。尽管NASH没有纤维化，受影响的患者可能会跳过炎症阶段并直接进展为纤维化或从NASH早期进展为HCC。大多数NAFLD患者是无症状的，因此，许多患者在确诊之前的症状为肝硬化。此外，NASH的存在也与肝外疾病的高风险密切相关，例如心血管疾病（CVD），慢性肾病（CKD）和2型糖尿病（T2DM）。

近年来，人们在确定NASH潜在机制方面取得了实质性进展。越来越多的证据表明，先天免疫是导致NASH进展的驱动力，因为它在机制上涉及肝内组织学变化和肝外合并症。这种强大的先天免疫反应是肝脏固有的，肝脏是一种重要的免疫器官，含有先天免疫细胞（例如库普弗细胞（KCs），树突细胞（DC），淋巴细胞，嗜中性粒细胞和肥大细胞）的协调网络。肝细胞和肝窦内皮细胞不是正式的先天免疫细胞，但它们在受压时具有免疫功能。这些细胞能够感知，病原体和损伤相关的分子模式（分别是PAMP和DAMP），过量的代谢物水平和引发炎症事件和代谢功能障碍。

NASH中的先天免疫细胞群

此外，这些细胞产生大量可溶性蛋白质，包括急性期蛋白质（APPs），细胞因子和补体蛋白质，从而使肝脏的免疫功能超出其解剖学边界。最近发现细胞外囊泡（EV）是从细胞膜脱落并参与细胞间通讯的小膜囊泡。 EV将蛋白质，非编码RNA（ncRNA）和脂质从亲代细胞转移到随后参与NASH期间肝脏炎症的相邻细胞。

在这篇综述中，作者首先提供了数十年研究的历史概述，旨在表征NASH中先天免疫反应的关键分子和细胞驱动因素。接下来总结了作者对先天免疫细胞如何导致持续性炎症和肝脏并发症最新进展的理解。

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